Choroba stłuszczeniowa wątroby – przyczyny

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby – informacje ogólne

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby w ostatnich latach stała się jedną z najczęstszych chorób wątroby na świecie. Opiera się na różnych zaburzeniach wątroby charakteryzujących się gromadzeniem się tłuszczu w ponad 5% hepatocytów. Są to głównie tłuszcze w postaci triacylogliceroli, z powodu zmiany mechanizmów homeostatycznych regulujących syntezę tłuszczu w wątrobie. Zmiany te występują bez innych przyczyn wtórnego gromadzenia się tłuszczu w wątrobie, takich jak nadmierne spożycie alkoholu (< 20 g etanolu/dobę), wirusowe lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby, wrodzone zaburzenia wątroby lub długotrwałe stosowanie leków. Przyczyn choroby stłuszczeniowej wątroby jest wiele. Należą do nich między innymi zespół metaboliczny, otyłość, insulinooporność.

Początkowo, w odniesieniu do stłuszczenia wątroby posługiwano się terminem NAFLD. Nazwa ta ewoluowała na przestrzeni lat, w miarę jak rozwijała się wiedza na temat choroby i metody diagnostyczne. Ostatnio eksperci w dziedzinie stłuszczenia wątroby zgodzili się, że termin NAFLD nie odzwierciedla wiedzy, jaka obecnie istnieje na temat dysfunkcji metabolicznej związanej z tą chorobą. Jako bardziej właściwy termin zaproponowano MAFLD – metaboliczna stłuszczeniowa choroba wątroby.

Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby – rodzaje

MAFLD może mieć różne formy występowania. Od prostego nagromadzenia tłuszczu, które jest zaburzeniem metabolicznym, które nie daje objawów (niealkoholowe stłuszczenie wątroby), do objawowego niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH). MAFLD jest bezobjawowe w większości przypadków i jest związane z otyłością i cechami zespołu metabolicznego. NASH z kolei charakteryzuje się stłuszczeniem, powiększeniem komórek wątroby, zapaleniem zrazikowym i często włóknieniem. W celu regeneracji, uszkodzonej tkanki, następuje zamiana hepatocytów na kolagen typu I produkowany przez komórki gwiaździste. Prowadzi to do postępu NASH w kierunku włóknienia i marskości wątroby.

Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby – przyczyny

Do głównych przyczyn występowania choroby stłuszczeniowej wątroby zalicza się:

• otyłość
• zespół metaboliczny
• insulinooporność i cukrzycę typu 2
• zaburzenia mikrobioty jelitowej
• predyspozycje genetyczne

Przyczyny niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby – otyłość

Otyłość jest głównym czynnikiem ryzyka choroby stłuszczeniowej wątroby. Wskaźnik masy ciała (BMI) i obwód talii korelują dodatnio zarówno z obecnością MAFLD, jak i postępem choroby. Lipotoksyczność i glukotoksyczność odgrywają kluczową rolę w rozwoju prostego stłuszczeni wątroby i jego progresji do NASH. W związku z tym, dieta bogata w tłuszcze i węglowodany, na którą otyli pacjenci są bardziej podatni, sprzyja odkładaniu się tłuszczu w wątrobie poprzez różne mechanizmy. Następnie, jeżeli etap prostego stłuszczenia wątroby nie zostanie skutecznie opanowany, wyzwalany jest wewnątrzwątrobowy proces zapalny. W konsekwencji wrodzone komórki odpornościowe w wątrobie ulegają aktywacji i naciekają tkankę wątrobową. Uwalniają cytokiny, które dodatkowo promują stan zapalny. Otyłość powoduje także wydzielanie adipokin (np. leptyny, adiponektyny) i hormonów w wątrobie, co może przyczynić się do przejścia MAFLD do NASH i marskości wątroby.

Przyczyny niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby – zespół metaboliczny

Zespół metaboliczny ma wiele definicji. Do jego najważniejszych objawów należą: zwiększony obwód talii, hiperglikemia, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze. Związek pomiędzy MAFLD a zespołem metabolicznym jest zazwyczaj dwukierunkowy, w szczególności w odniesieniu do cukrzycy i nadciśnienia. Zespół metaboliczny zwiększa ryzyko MAFLD, podczas gdy leczenie NASH i MAFLD może również poprawić niektóre z nieprawidłowości w przebiegu zespołu metabolicznego. Jest to bardzo ważne, ponieważ zespól metaboliczny sprzyja niekorzystnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym oraz zwiększa śmiertelność pacjentów z MAFLD.

U pacjentów z zespołem metabolicznym insulina ma zmniejszoną zdolność do hamowania produkcji glukozy. Prowadzi to do łagodnej hiperglikemii, która z kolei stymuluje wydzielanie insuliny, powodując stan hiperinsulinemii. Insulina w warunkach normalnych, zmniejsza ilość VLDL, hamuje ich produkcję w wątrobie lub hamuje lipolizę tkanki tłuszczowej. U pacjentów z MASLD lub z zespołem metabolicznym insulina nie hamuje ani produkcji bogatych w trójglicerydy cząstek VLDL w wątrobie, ani lipolizy. Jest to główny mechanizm przyczyniający się do wzrostu stężenia trójglicerydów w surowicy u pacjentów. Ta dyslipidemia charakteryzuje się obniżeniem poziomu cholesterolu HDL, a także produkcją małych, gęstych cząstek LDL. Są one wysoce aterogenne, ze względu na rosnące poziomy VLDL. W konsekwencji pacjenci ci mają wyższe ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Przyczyny niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby – cukrzyca i insulinooporność

Cukrzyca typu 2 ma silny związek z postępem MAFLD. W rzeczywistości ponad 50% pacjentów z cukrzycą ma stłuszczenie wątroby. Cukrzyca jest nie tylko częstą chorobą współistniejącą z MAFLD, ale jest także jedną z przyczyn niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby, czynnikiem determinującym jej postęp do NASH oraz zwłóknienia. Podobnie jak w przypadku zespołu metabolicznego, cukrzyca predysponuje do MAFLD i odwrotnie.

Insulinooporność w wątrobie charakteryzuje się zwiększoną glukoneogenezą i zmniejszoną syntezą glikogenu wątrobowego. Synteza glikogenu wątrobowego stymulowana insuliną jest z kolei negatywnie skorelowana z zawartością tłuszczu w wątrobie. W konsekwencji pacjenci z MAFLD, podobnie jak w przypadku zespołu metabolicznego, mają również wyższe ryzyko wystąpienia cukrzycy.

W rozwoju insulinooporności bierze udział wzmożony stan zapalny, brak równowagi w metabolizmie kwasów tłuszczowych, dysbioza przewodu pokarmowego.

Przyczyny niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby – skład mikrobiomu jelitowego

Mikrobiom jelitowy człowieka składa się z 10-100 bilionów mikroorganizmów, głównie bakterii. Najczęstszymi bakteriami są Bacteroidetes i Firmicutes , podczas gdy dominującymi mikroorganizmami prokariotycznymi są Euryarchaeota. Skład i funkcja mikrobioty determinują różne czynniki gospodarza i środowiska, w tym dieta, szerokość geograficzna, aktywność fizyczna, przyjmowane leki.

Według najnowszych badań, mikrobiota jelitowa wpływa na metabolizm węglowodanów i lipidów w wątrobie. Także na równowagę pomiędzy efektorami prozapalnymi i przeciwzapalnymi w wątrobie. Jest to bezpośrednią przyczyną niealkoholowej choroby stłuszczeniowej wątroby oraz jej postępu do NASH.

MAFLD i NASH u ludzi mają tendencję do współwystępowania z otyłością i złymi nawykami żywieniowymi. Utrudnia to odróżnienie skutków diety od tych wywołanych przez zmieniony mikrobiom oraz zmian metabolicznych, które towarzyszą obu chorobom wątroby. Liczebność niektórych gatunków bakterii u ludzi, takich jak Proteobacteria lub Bacteroides, była związana z MAFLD i była wyższa u pacjentów z NASH w porównaniu do osób zdrowych. Zgodnie z tym, profil mikrobiomu stolca dzieci z MAFLD wykazał liczniejszą obecność Gammaproteobacteria (typ  Proteobacteria ) i Prevotella ( Bacteroides ) w porównaniu z mikrobiotą otyłych dzieci bez MAFLD. Warto zauważyć, że podczas postępu MAFLD nastąpił wzrost liczby Proteobacteria i spadek liczby 
Firmicutes. Sugeruje to, że mikrobiom jelit może nie być stabilny podczas postępu choroby. Krótkotrwałe leczenie niewchłanialnym antybiotykiem ryfaksyminą u pacjentów ze stłuszczeniem i NASH doprowadziło do poprawy funkcji wątroby. Potwierdza to potencjalną rolę mikrobiomu w patogenezie choroby. Podobnie, długotrwałe leczenie antybiotykami doprowadziło do zmniejszenia rozrostu bakterii w jelicie cienkim, co korelowało z poprawą funkcji wątroby.

Przyczyny niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby – predyspozycje genetyczne

Wykazano, że krewni pierwszego stopnia są bardziej narażeni na MAFLD, co sugeruje genetyczną predyspozycję do tej choroby. Wywiad rodzinny jest uważany za czynnik ryzyka rozwoju stłuszczenia wątroby, nawet u osób metabolicznie zdrowych. Zaobserwowano u bliźniąt, że podłoże genetyczne determinuje podatność na MAFLD i postęp w kierunku włóknienia, a także obecność czynników zespołu metabolicznego. Dziedziczność stłuszczenia wątroby i włóknienia jest silniejsza u bliźniąt jednojajowych.

Podsumowanie

MAFLD to rosnący problem zdrowotny na całym świecie. Wszystkie badania potwierdzają, że jest to złożona choroba, na którą wpływają czynniki metaboliczne, środowiskowe, wraz z predyspozycjami genetycznymi.